Insbesondere der zweite Weltkrieg 1939-1945 und die nationalsozialistische Herrschaft haben Spuren hinterlassen in der Einrichtung der Behindertenhilfe. So waren in den Kriegsjahren ab 1942 zunächst Soldaten der Wehrmacht zur Behandlung und Gesundung in den Räumlichkeiten der damaligen Anstalt untergebracht. Neben der Pflege von Menschen mit Behinderung fungierte sie als Lazarett. Mit Februar 1942 wurde Haus Lahnberg, bis dato Erholungsheim für Kinder und Jugendliche, zum Reservelazarett speziell für Tuberkulose-Patienten der Wehrmacht, in dem sich „unsere Soldaten […] durchweg wohlfühlen“, so der Jahresbericht 1942. Im September wurde das Lazarett auf weitere Häuser der Einrichtung ausgedehnt.
In den letzten beiden Kriegsjahren stellte sich die Situation schwierig dar: Zum einen war es die schwierige Versorgungslage der Bewohner der Einrichtung, deren minimale Lebensmittelrationen durch freiwilliges Teilen der Rationen seitens der Soldaten aufgebessert wurden. Zum anderen war es die räumlichen Enge durch die Einrichtung des Lazaretts. Und zum dritten gab es Opfer aus den eigenen Reihen zu beklagen, noch 1950 festgehalten im Jahresbericht zum 100. Geburtstag der Einrichtung im Rahmen eines Jubiläumsfestspiels: „Von den Kriegsschauplätzen kehrten nicht wieder in die Anstalt zurück: Verwalter Roth, Pfleger Handschuh, Späth, Burgstahler, May, Schupbach, Schuhmacher Fritz Burkhardt, Müllermeister Adolf Minor. Pfleger Müller und Oberpfleger Zinkel starben in den Jahren 1946 und 1947 wohl infolge der Beschwerden der Gefangenschaft.“
Mit Einmarsch alliierter Truppen ab Spätwinter 1944/45 beherbergte das Lazarett zunächst amerikanische, dann französische Kriegsgefangene zur Gesundung. Noch am 1. August 1945 wurden dort 532 Patienten versorgt. Danach wurden viele Patienten entlassen, sodass Ende August 1945, gut drei Monate nach Kriegsende, die letzten drei Soldaten die Krankenstation verließen. Danach musste die Genehmigung der französischen Besatzungsbehörden abgewartet werden, bis die Räume wieder ihrer eigentlichen Bestimmung zugeführt wurden.
„Nach dem Jahre 1945 begann für die Anstalt […] eine Zeit der wirtschaftlichen Not. An ihre Pforten aber klopfte auch die seelische Not. Umherirrende Jugend, die die Landstraßen bevölkerte, wurde aufgenommen. Heimatlos gewordenen Menschen aus dem Sudetenland versuchte die Anstalt eine neue Heimat zu geben. So spiegelt denn das Anstaltsvolk zu seinem Teil die zeitbedingten allgemeinen Volksnöte wieder.“ So schildert der Jahresbericht die weitere Situation und endet dann mit den Worten: „Aber bei alledem ist der Geist des Hauses ein freudiger, ist es doch ein Geist, der sich in Gottes Güte und gnädiger Führung geborgen weiß.“
Da stellt sich im Nachhinein die Frage, ob die im benannten Festspiel nicht erwähnten weit mehr als 1000 Opfer unter den zur Pflege, Förderung und Schutz der damaligen Anstalt anvertrauten Menschen, die als Bewohner oder als sogenannte Zwischenanstaltspatienten, von Scheuern aus den Weg in die Gaskammern und Brennöfen der Nationalsozialisten antreten mussten, diesen Satz auch so formuliert hätten. Wohl kaum. Deshalb wird seit 1999 mit der Errichtung des Mahnmals für die Opfer der Euthanasie im Innenhof der Nassauer Stiftung alljährlich auch bzw. vor allem dieser gedacht.